Лечение сахарного диабета инкретиномиметик

Инкретиномиметики – новый этап в лечении сахарного диабета 2–го типа

О статье

Авторы: Аметов А.С. (ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва; ГБУЗ «Детская городская клиническая больница им. З.А. Башляевой» ДЗ г. Москвы), Карпова Е.В.

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Инкретиномиметики – новый этап в лечении сахарного диабета 2–го типа // РМЖ. 2010. №23. С. 1410

В настоящее время в мире сахарным диабетом (СД) болеют минимум 246 млн человек, и к 2030 году эта цифра, вероятно, составит более 366 млн. человек. Важно отметить, что в десятку стран, в которых наибольшее число людей страдают сахарным диабетом, помимо Индии, Китая, США, Индонезии, Японии, Пакистана, Бразилии, Италии, Бангладеша, в настоящее время входит и Россия.

Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам

  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

Зарегистрироваться

Использованные источники: www.rmj.ru

СМОТРИТЕ ЕЩЕ:

  Пиявка и сахарный диабет

  Сахарный диабет куда обращаться

Инкретиномиметики в терапии сахарного диабета 2-го типа

Авторы: М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук, профессор;

Л. Г. Дорофеева, доктор медицинских наук

В патогенезе сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) можно выделить три основных механизма:

1) резистентность инсулинозависимых тканей к действию инсулина;

2) нарушение секреции инсулина поджелудочной железой;

3) избыточная продукция глюкозы печенью.

Дефекты aльфа- и бета-клеток островков Лангерганса ответственны за развитие этого заболевания. Бета-клетки производят инсулин, который стимулирует поглощение глюкозы тканями. При СД 2-го типа нарушение их функции вызывает недостаточный синтез инсулина, что ведет к развитию гипергликемии. Альфа-клетки производят глюкагон, повышенная концентрация которого приводит к увеличению высвобождения глюкозы в печени. При СД 2-го типа избыточная секреция глюкагона и пониженная секреция инсулина вызывают увеличение выброса глюкозы из печени и ведут к гипергликемии.

лавной целью лечения СД 2-го типа было и остается достижение стабильной и длительной (в течение всей жизни пациента) компенсации углеводного обмена. Результаты многочисленных международных исследований доказывают, что именно компенсация заболевания является основой профилактики тяжелых осложнений, повышения продолжительности и качества жизни больных.

Международная диабетическая федерация (IDF) разработала рекомендации по оценке риска сосудистых осложнений (табл. 1). Эти рекомендации являются стратегической целью, исходя из которой можно ставить задачи по улучшению компенсации заболевания.

Тем не менее, несмотря на многочисленные преимущества активного гликемического контроля, высокое качество и разнообразие современных сахароснижающих препаратов, достижение стойкой компенсации диабета и сегодня представляет значительные трудности. У многих пациентов с СД 2-го типа назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) не позволяет добиться необходимого контроля гликемии. По данным известного исследования UKPDS, степень компенсации, необходимая для профилактики развития микроангиопатий, достигалась через 3 года после постановки диагноза при монотерапии ПССП только у 45% больных, а через 6 лет — у 30%.

Это обстоятельство диктует необходимость создания новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активизируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы крови.

Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной полигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов (рис. 1) [6, 22]. У больных СД 2-го типа этот эффект значительно снижен (рис. 2).

Гормонами, играющими основную роль в инсулиновом ответе на прием пищи (инкретинами), являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Совместно эти гормоны приводят в действие механизмы, представленные в табл. 2.

Инкретины могут снижать уровень гликемии за счет «неинсулиновых» механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При СД 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижен, а уровень глюкозы в крови повышен. Тем не менее, действие инкретинов возможно восстановить у таких пациентов путем введения экзогенных препаратов инкретина, которые способны нормализовать индуцированную глюкозой секрецию инсулина [23]. Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет определенный интерес в плане лечения СД 2-го типа.

Результатом выяснения роли желудочно-кишечных гормонов (инкретинов) в регуляции углеводного обмена явилось создание принципиально нового класса сахароснижающих препаратов — инкретиномиметиков.

К инкретиномиметикам, используемым в терапии СД 2-го типа, относятся два класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин).

Эксенатид (Баета) был выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50% совпадает с человеческим ГПП-1. Исследования in vitro показали, что препарат связывается с рецепторами к ГПП-1 и устойчив к инактивации ДПП-4. Кроме того, при подкожном введении эксенатида пациентам с СД 2-го типа пик концентрации в плазме достигался через 2–3 часа, а период полужизни составлял 2–6 часов. Эти фармакологические свойства эксенатида позволяют проводить терапию данным препаратом в виде двух подкожных инъекций в день перед завтраком и перед ужином, что достаточно эффективно снижает уровень гликемии на протяжении всех суток. Таким образом, лечение эксенатидом может рассматриваться как в качестве монотерапии СД 2-го типа, так и в составе комбинированной сахароснижающей терапии.

Изучение эффективности эксенатида проводилось в ряде международных исследований.

Так, было проведено многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности терапии эксенатидом и плацебо в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины или их комбинацией. Исследование продолжалось 30 недель и включало 1446 пациентов с неудовлетворительной компенсацией диабета на предшествующей терапии ПССП в суб- или максимальных дозах. Средний исходный уровень HbА1с составил 8,4 ± 1,1% (норма до 6%). По окончании 4-недельного начального плацебо-периода, пациенты тройным слепым методом рандомизировались для получения плацебо или эксенатида в дозах 5 и 10 мкг дважды в день подкожно за 15 минут перед завтраком и ужином. В качестве первичной конечной точки оценивали уровень HbА1с, показатели постпрандиальной и тощаковой гликемии (ГКМ), уровни базального инсулина и проинсулина, массу тела и количество пациентов, достигнувших HbА1с ≤ 7%. Статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена отмечалось во всех группах пациентов, получавших эксенатид. Максимальный эффект был достигнут на приеме эксенатида в дозе 10 мкг как по уровню HbА1с, так и по другим показателям, в том числе по снижению веса. Достоверные изменения HbА1с были получены уже через 4 недели после начала лечения. Среднее снижение уровня HbА1с составило: 0,4–0,55% при дозе эксенатида 5 мкг и 0,77–0,86% — при дозе 10 мкг; в группе плацебо этот показатель увеличился на 0,08–0,23%.

Достоверного влияния на эффективность эксенатида в зависимости от сопутствующей терапии выявлено не было, за исключением показателей веса и глюкозы натощак, которые снижались более значимо в подгруппах, получавших метформин и его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины. Снижение веса отмечалось даже у тех пациентов, которые получали препараты сульфонилмочевины, терапия которыми обычно ассоциирована с увеличением массы тела. Показательно, что снижение веса отмечалось вне зависимости от наличия и выраженности побочных явлений — тошноты и рвоты и было достоверным даже у тех пациентов, которые не испытывали побочных реакций. По окончании 30 недель лечения пациенты могли продолжить участие в открытой фазе исследования, где в течение 4 недель получали эксенатид в дозе 5 мкг, а далее в дозе 10 мкг два раза в день в сочетании с исходной пероральной терапией. Результаты оценивались на 52-й и 82-й неделе. К 82-й неделе значимое снижение уровня HbА1с было достигнуто у всех пациентов, в том числе у получавших плацебо в течение первых 30 недель. В группах, продолжавших получать эксенатид, уровень HbА1с оставался стабильным и отмечалось дальнейшее снижение уровня гликемии натощак и веса. Среди пациентов, получавших 10 мкг эксенатида, уровень HbА1с ≤ 7% наблюдался у 62% пациентов. При сочетании эксенатида и метформина к 82 неделе лечения отмечалось достоверное снижение общего холестерина, триглицеридов, липополисахариды низкой плотности (ЛПНП), аполипопротеина В и повышение уровня липополисахаридов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 3).

Большие возможности в лечении СД 2-го типа связывают с новой лекарственной формой эксенатида длительного высвобождения (Эксенатид-ЛАР *). Данная форма препарата позволяет применять его в режиме одной инъекции в неделю с достижением как выраженного сахароснижающего эффекта (снижение уровня HbA1c на 1,4–2,0%), так и уменьшения массы тела в среднем на 4 кг. В исследовании Эксенатид-ЛАР участвовало 45 пациентов с СД 2-го типа, у которых не было достигнуто компенсации на фоне приема метформина и соблюдения субкалорийной диеты. Эксенатид-ЛАР назначался в дозах 0,8 мг и 2,0 мг в виде подкожных инъекций 1 раз в неделю на протяжении 15 недель. Исходно уровень HbA1c составлял 9,2 ± 2,1%, уровень ГКМ 10,6 ± 3,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) 29,2 ± 1,5 кг/м2. В конце исследования было выявлено снижение уровня HbA1c на 1,4% для дозы Эксенатида-ЛАР 0,8 мг и на 1,7% для дозы 2,0 мг. Снижение уровня HbA1c менее 7% было зафиксировано у 86% пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг. Снижение уровня ГКМ в среднем составило 2,2 ± 0,5 ммоль/л. У пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 2,0 мг, через 15 недель отмечалось снижение массы тела в среднем на 3,8 ± 1,4 кг. У пациентов, получавших Эксенатид-ЛАР в дозе 0,8 мг, снижения массы тела не отмечено [20].

Наш опыт применения эксенатида (Баеты) основывается на наблюдательном исследовании, которое проводилось в Эндокринологическом диспансере Департамента здравоохранения города Москвы и включало 36 больных СД 2-го типа (9 мужчин и 27 женщин), получавших Баету в течение 6 месяцев. Средний возраст участников составил 58,6 ± 6,7 года (47–76 лет), продолжительность заболевания — 9,1 ± 1,1 года (2–22 года). Все пациенты с периода манифестации СД находились на комбинированной терапии таблетированными препаратами (Манинил + Глюкофаж) в субмаксимальных и максимальных дозах. Исходно: средняя масса тела 92,4 ± 14,5 кг (71–125 кг), средний индекс массы тела 33,42 ± 4,98 кг/м2 (25–44 кг/м2), соотношение объема талии и объема бедер (ОТ/ОБ) — 0,99 ± 0,08. У большинства пациентов жировая ткань была распределена по абдоминальному типу.

Изучалось содержание общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, ТГ, гликемии натощак, С-пептида, инсулина, проинсулина, резистина, адипонектина в сыворотке крови. Уровень инсулинорезистентности оценивали с помощью индекса HOMA-ИР, функциональную активность бета-клеток по индексу HOMA-ФБ. Всем пациентам проводилось исследование с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Лунар ДПХ ПРО. Результаты исследования представлены в табл. 4.

Через 6 месяцев терапии наблюдалось снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,5% (р

Использованные источники: moidiabet.ru

СМОТРИТЕ ЕЩЕ:

  I рецепты сахарный диабет

  Сахарный диабет куда обращаться

Инкретины при сахарном диабете: механизм действия, особенности терапии

Инкретины представляют собой класс биологически активных соединений – гормонов, которые продуцируются в желудочно-кишечном тракте в ответ на наполнение его пищей.

Выработка этих гормонов приводит к усилению процесса секреции бета клетками поджелудочной гормона инсулина.

К инкретинам относятся две разновидности гормонов. Первой разновидностью является глюкогоноподобным пептидом-1, а второй – глюказозависимый инсулинотропный полипептид.

Исследование показывают, что эти соединения или им подобные способны влиять на выработку инсулина и соответственно влияют на содержание сахаров в плазме крови.

Применение инкретинов – новая веха в лечении сахарного диабета.

Дело в том, что под воздействием инкретинов после приема пищи вырабатывается до 70% всего объема инсулина, который выбрасывается в кровяное русло. Эти показатели относятся к организму здорового человека. У больного сахарным диабетом второго типа этот показатель является значительно сниженным.

Обе разновидности гормонов относятся к семейству глюкагоновых белковых соединений. Выработка этих гормонов начинается отдаленными участками кишечника сразу после принятия пищи. Гормоны проникают в кровоток уже спустя несколько минут после приема пищи.

Продолжительность активной жизни гормонов является очень короткой и достигает всего лишь несколько минут.

Изучение этих соединений эндокринологами дало основания сделать вывод о том, что эти биоактивные соединения обладают высоким лечебным потенциалом.

В результате исследований установлено, что ГПП1 имеет способность затормаживать процесс апоптоза бета-клеток поджелудочной, и способствует усилению процесса регенерации клеток ткани поджелудочной.

В свою очередь процессы восстановления способствуют увеличению объема вырабатываемого клетками инсулина.

В результате работы в организме ГПП1 проявляются следующие эффекты:

  1. Стимулирование продуцирования инсулина бета-клетками поджелудочной.
  2. Подавляющее действие на процессы выработки глюкагона альфа-клетками ткани поджелудочной.
  3. Замедление процессов опорожнения желудка.
  4. Снижение аппетита и усиление чувства насыщения.
  5. Оказание положительного влияния на функционирование сердечно-сосудистой системы и ЦНС.

Синтез ГПП1 и его активация в организме происходят только при высоком уровне глюкозы. При понижении уровня глюкозы действие ГПП1 прекращается, что способствует защите организма от возникновения гипогликемических состояний.

Применение аналогов инкретинов в лечении сахарного диабета

На сегодня существуют две группы медсредств, которые связаны с инкретинами.

Первая группа является препаратами, которые способны имитировать воздействие на организм человека природного ГПП1.

Вторая группа препаратов включает в себя медсредства способные блокировать воздействие на организм ДПП-4, что продлевает действие инсулина.

На фармакологическом рынке России представлены два препарата-аналога ГПП1.

Препаратами-аналогами ГПП1 являются следующие:

Эти медицинские средства являются синтетическими аналогами ГПП1 вырабатываемого человеческим организмом, однако отличием этих препаратов является более длительный срок их активной жизни.

Недостатками этих лекарственных средств является:

  1. Использование препаратов только в форме подкожных инъекций.
  2. Концентрация ГПП1 может значительно повышаться. Что может спровоцировать появление у больного признаков развития гипогликемического состояния.
  3. Препараты оказывают влияние только на ГПП1, а на ГИП лекарственные препараты не способны оказать существенного влияния.
  4. У половины пациентов использовавших эти медсредства появляются побочные эффекты в форме тошноты, позывов к рвоте, однако эти побочные эффекты имеют преходящий характер.

Препараты производятся в одноразовых шприц-ручках, в которых препарат находится в дозировке 250 мкг в 1 мл. Ручка-шприц имеет объем 1,2 или 2,4 мл.

Виктоза и Баета являются препаратами, которые вводятся подкожно и их внутримышечное и внутривенное введение запрещено. Последнее средство может легко совмещаться с иными сахароснижающими средствами.

Стоимость этих препаратов составляет в среднем на территории России около 400 рублей в месяц, при использовании в минимальной суточной дозировке.

Использованные источники: diabetik.guru

Статьи по теме